İstanbul ile Muğla arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 672 kilometredir. İstanbul - Muğla arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 7 saat 22 dakika sürmektedir.
İstanbul'dan Muğla'ya ulaşım, trafik akışının normal olduğu zamanlarda O-5 ve E881 otoyolu üzerinden sağlanmaktadır. Bu güzergâh, mevcut verilere göre en hızlı rota olarak öne çıkmaktadır. Yol boyunca ücretli geçişler bulunmaktadır.
Yolculuğun ilk bölümünde İstanbul şehir içi bağlantı yolları kullanılarak Kennedy Caddesi ve Avrasya Tüneli üzerinden D100 karayoluna çıkılmaktadır. Bu etap yaklaşık 12,4 kilometre olup ortalama 20 dakika sürmektedir. Ardından kısa şehir içi bağlantılarıyla çevre yolu yönüne ilerlenmektedir.
Ana güzergâhta O-5 ve E881 otoyolu üzerinden İzmir yönüne doğru devam edilmektedir. Bu uzun etap yaklaşık 559 kilometre uzunluğundadır ve ortalama 5 saat 15 dakikada tamamlanmaktadır. Bu bölümde otoyol bağlantıları ve ara yol çıkışları kullanılmaktadır.
Yolculuğun son kısmında D550 karayolu üzerinden Muğla şehir merkezine ulaşım sağlanmaktadır. Bu etap yaklaşık 97,5 kilometre olup ortalama 1 saat 20 dakika sürmektedir. Şehir merkezinde Recai Güreli Caddesi bağlantısı kullanılmaktadır.
İstanbul Muğla arası yolculuk süresi; trafik yoğunluğu, hava koşulları ve mola sürelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Seyahat öncesinde güncel trafik ve güzergâh bilgileri kontrol edilmelidir.
