İstanbul ile Kayseri arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 779 kilometredir. İstanbul - Kayseri arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 8 saat 3 dakika sürmektedir.
Yolculuk İstanbul şehir merkezinden başlar. Acıbadem bölgesinden Kennedy Caddesi ve Avrasya Tüneli kullanılır. D100 kara yoluna kısa sürede bağlantı sağlanır. Bu ilk etap şehir içi geçişleri kapsar.
Devamında Anadolu Otoyolu (O-4) yönüne ilerlenir. İstanbul Çevre Yolu bağlantıları kullanılarak Kocaeli ve Ankara istikametine çıkılır. Bu bölümde ücretli geçişler bulunmaktadır. Trafik akışı çoğunlukla düzenlidir.
Ana etapta O-4 ve ardından Ankara - Niğde Otoyolu (O-21) takip edilir. Kırşehir yönündeki çıkış kullanılır. Bu kısım güzergâhın en uzun bölümünü oluşturur. Otoyol standartları sürüşe uygundur.
Son aşamada D260 ve Kuzey Çevre Yolu (D300) üzerinden Kayseri şehir merkezine ulaşılır. Belirtilen rota, güncel verilere göre en hızlı seçenekler arasındadır. Trafik durumu ve yol çalışmaları toplam süreyi etkileyebilir.
