Nevşehir ile Kayseri arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 80,2 kilometredir. Nevşehir - Kayseri arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 1 saat 16 dakika sürmektedir.
Güzergâh, Kayseri Nevşehir Yolu/D300 üzerinden sağlanmaktadır. Yolculuk, Nevşehir Merkez'de Zübeyde Hanım Caddesi üzerinden başlamaktadır. Ardından Kayseri Caddesi takip edilerek ana yola bağlanılmaktadır. Bu bölüm yaklaşık 1,5 kilometre sürmektedir.
Devamında, Karpuzsekisi mevkiine kadar Kayseri Nevşehir Yolu/D300 kullanılmaktadır. Bu etap yaklaşık 64,3 kilometre olup, yolun büyük kısmını oluşturmaktadır. Trafiğin normal olduğu durumlarda bu bölüm kesintisiz ilerlemektedir.
Kayseri şehir girişinde ise 43. Sokak, Fatih Sultan Mehmet Bulvarı, Seher Bulvarı ve Şehit Miralay Nazım Bey Bulvarı güzergâhı izlenmektedir. Bu son bölüm yaklaşık 14,4 kilometre sürmektedir. Böylece yolculuk Kayseri şehir merkezinde tamamlanmaktadır.
