Kayseri ile Mersin arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 295 kilometredir. Kayseri - Mersin arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 4 saat 42 dakika sürmektedir.
Kayseri'den Mersin'e ulaşım genellikle D750 kara yolu üzerinden sağlanır. Bu güzergâh şehirler arası ulaşımda en sık kullanılan rotalardan biridir. Yol boyunca farklı bağlantı yolları kullanılarak Mersin şehir merkezine ulaşım sağlanır.
Kayseri şehir merkezinden hareket eden sürücüler ilk olarak Şehit Miralay Nazım Bey Bulvarı ve Fatih Sultan Mehmet Bulvarı üzerinden ilerler. Ardından 43. Sokak ve 24. Sokak güzergâhı takip edilerek Kayseri Niğde Yolu D805 bağlantısına ulaşılır. Bu bölüm yaklaşık 26 kilometre olup ortalama 28 dakika sürmektedir.
Daha sonra D805 kara yolu üzerinden ilerlenir. Bu bölüm yaklaşık 57 kilometre uzunluğundadır ve ortalama 42 dakika sürer. Güzergâhın devamında Doğan Yolu üzerinden ilerlenerek Çamardı Yolu ve Pozantı Çamardı Yolu bağlantısı kullanılır. Bu hat üzerinden Adana Aksaray Yolu olarak bilinen D750 kara yoluna bağlanılır.
D750 kara yolu üzerinden ilerleyen sürücüler Pozantı çevresinden geçerek Akdeniz Bölgesi yönünde yolculuğa devam eder. Yolun son bölümünde D400 kara yolu bağlantısı kullanılarak Mersin şehir merkezine ulaşım sağlanır. Bu bölüm yaklaşık 110 kilometre olup ortalama 2 saat civarında sürmektedir.
Kayseri ile Mersin arasındaki kara yolu ulaşımı yıl boyunca yoğun şekilde kullanılmaktadır. Yolculuk süresi trafik yoğunluğu, hava koşulları ve sürüş hızına bağlı olarak değişebilir. Normal şartlarda bu mesafe yaklaşık 4 saat 40 dakika civarında tamamlanmaktadır.
