Mersin ile İstanbul arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 938 kilometredir. Mersin - İstanbul arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 9 saat 9 dakika sürmektedir.
Mersin'den İstanbul'a kara yolu ulaşımı, mevcut trafik koşullarına göre belirlenen en hızlı güzergâh üzerinden sağlanmaktadır. Yolculuk, ağırlıklı olarak Adana - Ankara Otoyolu (O-21) ve Anadolu Otoyolu (O-4) kullanılarak yapılmaktadır. İstanbul girişinde ise Kuzey Marmara Otoyolu (O-7) ve Avrasya Tüneli tercih edilmektedir.
Güzergâhın ilk bölümünde, Mersin şehir merkezinden Adana - Mersin Otoyolu (O-51/E982) üzerinden otoyola bağlantı sağlanır. Bu kısım yaklaşık 12 kilometre olup kısa sürede tamamlanır. Ardından uzun mesafeli otoyol etabı başlar ve yolculuğun büyük bölümü bu hat üzerinde devam eder.
Anadolu Otoyolu üzerinden ilerleyen rota, İstanbul'a yaklaşırken Avrasya Tüneli kullanılarak Avrupa Yakası'na geçiş imkânı sunar. Tünel sonrası Kennedy Caddesi üzerinden şehir içi bağlantılar sağlanır. Bu bölüm yaklaşık 10 kilometre uzunluğundadır.
Mersin - İstanbul güzergâhında ücretli geçişler bulunmaktadır. Otoyollar ve Avrasya Tüneli geçiş ücretleri yolculuk planlaması yapılırken dikkate alınmalıdır. Mevcut bilgilere göre, bazı bölgelerde trafiğe kapalı yollar bulunsa da bu durum ana rotayı etkilememektedir.
Sonuç olarak, Mersin ile İstanbul arası kara yolu ulaşımı, otoyol ağı sayesinde kesintisiz ve hızlı şekilde gerçekleştirilebilmektedir. Ortalama süre ve mesafe değerleri, normal trafik koşulları esas alınarak hesaplanmıştır.
