İstanbul ile Manisa arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 429 kilometredir. İstanbul - Manisa arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 4 saat 36 dakika sürmektedir.
İstanbul'dan Manisa'ya ulaşımda en hızlı rota O-5/E881 otoyolu üzerinden sağlanmaktadır. Bu güzergâh, trafik koşulları normal olduğunda tercih edilen ana kara yolu hattıdır. Rota üzerinde ücretli geçişler bulunmaktadır.
Yolculuk, İstanbul şehir merkezinde Acıbadem bölgesinden başlar. Kennedy Caddesi ve Avrasya Tüneli kullanılarak D100 bağlantısına çıkılır. Bu ilk etap yaklaşık 12,4 kilometre olup, ortalama 20 dakika sürmektedir.
Devamında Ünalan yönünde D100 ara yolu izlenir. Hasanpaşa, Acıbadem ve Kadıköy çıkışı kullanılarak kısa bir bağlantı sağlanır. Bu bölüm yaklaşık 2,3 kilometre uzunluğunda olup, 2 dakika sürmektedir.
Sonraki aşamada İstanbul Çevre Yolu / O-1 / D100 üzerinden Ataşehir, F.S.M. Köprüsü, Ankara ve O-4 yönlendirmeleri takip edilir. Bu bağlantı yaklaşık 900 metre olup, 1 dakika sürmektedir.
Ana yolculuk bölümü O-5/E881 otoyolu ile gerçekleşir. İshakçelebi mevkiine kadar uzanan bu etap yaklaşık 387 kilometre uzunluğundadır ve ortalama 3 saat 40 dakika sürmektedir.
Otoyoldan çıkış sonrası Manisa Akhisar Yolu / D565 takip edilir. Manisa şehir merkezine girişte Mustafa Kemal Paşa Caddesi yönüne ilerlenir. Bu son bölüm yaklaşık 26,6 kilometre olup, ortalama 30 dakika sürmektedir.
İstanbul ile Manisa arasındaki bu güzergâh, mesafe ve süre açısından en hızlı ve en sık kullanılan kara yolu rotalarından biridir.
