Mersin ile Mardin arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 629 kilometredir. Mersin - Mardin arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 7 saat 12 dakika sürmektedir.
Mersin'den Mardin'e ulaşımda mevcut trafik koşullarına göre en hızlı güzergâh, O-52/E90 otoyolu üzerinden sağlanmaktadır. Bu rota ücretli geçişler içermektedir. Hüseyin Okan Merzeci Bulvarı'nda trafiğe kapalı yollar bulunmasına rağmen, bu durum güzergâhı etkilememektedir.
Yolculuk, Mersin Akdeniz ilçesinde Camili mevkiinden D400 ve 151. Cadde kullanılarak başlamaktadır. Kısa bir şehir içi etabın ardından Mersin - Adana Otoyolu (O-51) bağlantısına çıkılmaktadır.
Gülveren konumunda O-52 üzerinden ilerlenerek Şanlıurfa - Mardin Yolu (D400/E90) istikametine yönelinmektedir. Bu bölüm, yolculuğun en uzun ve kesintisiz otoyol etabını oluşturmaktadır.
Mardin şehir girişinde D400/E90 ve D950 kara yolları takip edilerek 1. Cadde yönüne ulaşım sağlanmaktadır. Son etapta şehir içi trafik koşulları yolculuk süresini kısmen etkileyebilmektedir.
Mersin ile Mardin arasındaki yolculuk süresi; trafik yoğunluğu, hava koşulları ve otoyol geçişlerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Yola çıkmadan önce güncel trafik durumunun kontrol edilmesi önerilmektedir.
