Mardin ile Eskişehir arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 1.211 kilometredir. Mardin - Eskişehir arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 14 saat 3 dakika sürmektedir.
Mardin'den Eskişehir'e ulaşımda en hızlı güzergâh O-52/E90 ve O-21 otoyolları üzerinden sağlanmaktadır. Bu rota, trafik koşulları normal olduğunda tercih edilen ana kara yolu hattıdır. Güzergâh üzerinde ücretli geçişler bulunmaktadır.
Yolculuk, Mardin'in Artuklu ilçesinde başlar. Gülveren mevkiinden D950 ve D400 kara yolları takip edilerek Adana-Şanlıurfa Otoyolu / O-52 / E90 bağlantısına çıkılır. Bu ilk etap yaklaşık 173 kilometre olup, ortalama 2 saat 28 dakika sürmektedir.
Devamında Adana-Şanlıurfa Otoyolu / O-52 / E90 ve Adana-Ankara Otoyolu / Ankara-Tarsus Otoyolu / O-21 güzergâhları izlenir. Yeniyapançarşak yönüne ilerlenen bu ana etap yaklaşık 791 kilometre uzunluğundadır ve ortalama 7 saat 41 dakika sürmektedir. Bu bölüm yolculuğun en uzun kısmını oluşturmaktadır.
Son aşamada Haymana Yolu, D260 ve Dumlupınar Bulvarı / D200 / E90 güzergâhları takip edilerek Eskişehir şehir merkezine ulaşılır. Bu bölüm yaklaşık 247 kilometre olup, ortalama 2 saat 55 dakika sürmektedir.
Mardin ile Eskişehir arasındaki bu güzergâh, mesafe ve ulaşım süresi bakımından en hızlı ve en sık kullanılan kara yolu rotalarından biridir.
