İstanbul ile Adıyaman arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 1.249 kilometredir. İstanbul - Adıyaman arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 12 saat 49 dakika sürmektedir.
Bu güzergâh, trafiğin normal olduğu zamanlarda O-21 (Adana-Ankara Otoyolu / Ankara-Tarsus Otoyolu) üzerinden ilerleyen en hızlı rota olarak öne çıkar. Yol boyunca ücretli geçişler bulunmaktadır. İstanbul çıkışında Kennedy Caddesi ve Avrasya Tüneli kullanılarak D100 hattına bağlanılır.
Devamında İstanbul Çevre Yolu, Kuzey Marmara Otoyolu (O-7) ve O-4 üzerinden O-21 yönüne ilerlenir. Uzun ana etap, E90 bağlantılarıyla birlikte Adana-Şanlıurfa Otoyolu Narlı Bağlantısına kadar devam eder. Bu bölüm yaklaşık 10 saat 24 dakika sürer ve 1.087 kilometre uzunluğundadır.
Son aşamada Malatya-Kahramanmaraş Yolu kullanılarak D360 üzerinden Adıyaman şehir merkezine ulaşılır. Bu bölümün süresi ortalama 2 saat 4 dakika, mesafesi ise 146 kilometredir. Yolculuk süresi; trafik durumu, hava koşulları ve mola sürelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Seyahat öncesinde güncel yol ve geçiş bilgileri kontrol edilmelidir.
