Antalya ile İstanbul arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 694 kilometredir. Antalya - İstanbul arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 8 saat 35 dakika sürmektedir.
Antalya'dan İstanbul'a kara yolu ulaşımı ağırlıklı olarak D650 güzergâhı üzerinden sağlanmaktadır. Trafiğin normal olduğu durumlarda bu rota en hızlı seçenek olarak öne çıkmaktadır. Güzergâh üzerinde ücretli geçişler bulunmaktadır.
Yolculuk, Antalya şehir merkezinde Adnan Menderes Bulvarı ve bağlantı yolları üzerinden başlayarak şehir çıkışına ulaşılmasıyla devam etmektedir. Devamında D650 hattı izlenerek Bursa ve çevre yolu bağlantılarına geçilmektedir.
Güzergâhın ilerleyen bölümünde Bursa Çevre Yolu (O-22/E90), Gebze-Orhangazi-İzmir Otoyolu (O-5/E881) ve Anadolu Otoyolu (O-4) kullanılmaktadır. İstanbul girişinde Avrasya Tüneli geçişi yapılarak Avrupa Yakası yönüne geçilmektedir.
Son aşamada Kennedy Caddesi üzerinden şehir içi bağlantılar takip edilerek İstanbul şehir merkezine ulaşılmaktadır. Antalya ile İstanbul arasındaki seyahat süresi; trafik yoğunluğu, hava koşulları ve yol durumuna bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Uzun mesafeli yolculuk yapacak sürücülerin güzergâh ve geçiş planlamasını önceden yapması önerilir.
