Osmaniye ile Gaziantep arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 122 kilometredir. Osmaniye - Gaziantep arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 1 saat 55 dakika sürmektedir.
Osmaniye'den Gaziantep'e ulaşımda en hızlı güzergâh Gaziantep - Osmaniye Yolu / D400 üzerinden sağlanmaktadır. Güzergâh boyunca O-52 otoyolunda yol çalışmaları bulunmakta olup, bu durum rota süresini etkilememektedir.
Yolculuk, Osmaniye şehir merkezinden Selimiye yönünde ilerlenerek başlar. Bu ilk etap yaklaşık 2,9 kilometre uzunluğunda olup, ortalama 6 dakika sürmektedir.
Devamında D400 kara yolu takip edilerek Gaziantep istikametine ilerlenir. Bu ana etap yaklaşık 118 kilometre uzunluğunda olup, ortalama 1 saat 38 dakika sürmektedir. Yol boyunca şehirler arası ana bağlantı hattı kullanılmaktadır.
Gaziantep il sınırlarına ulaşıldığında Kıbrıs Caddesi üzerinden şehir içi bağlantı sağlanır. Son bölümde Prof. Muammer Aksoy Bulvarı ve İstasyon Caddesi rotası izlenerek şehir merkezine ulaşılır. Bu etap yaklaşık 1,3 kilometre olup, ortalama 4 dakika sürmektedir.
Osmaniye ile Gaziantep arasındaki bu güzergâh, mesafe ve ulaşım süresi açısından en çok tercih edilen kara yolu rotalarından biridir.
