Eskişehir ile Hatay arasındaki mesafe karayoluyla 843 kilometredir. Eskişehir - Hatay arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 10 saat 36 dakika sürmektedir.
Eskişehir'den Hatay'a yapılan kara yolu ulaşımı, ağırlıklı olarak Adana - Ankara Otoyolu, Ankara - Tarsus Otoyolu ve O-21/E90 güzergâhı üzerinden sağlanmaktadır. Bu rota, güncel trafik koşullarına göre en hızlı seçenekler arasında yer almaktadır.
Yolculuk Eskişehir şehir merkezinden başlar. İlk etapta Cumhuriyet Bulvarı kullanılarak Dumlupınar Bulvarı ve çevre yolu bağlantısına çıkılır. Bu bölüm yaklaşık 4 kilometredir ve kısa sürede tamamlanır.
Devamında D200/E90 ve D675 kara yolları takip edilerek Emirdağ istikametine ilerlenir. Bu etap yaklaşık 105 kilometre uzunluğundadır. Ardından Emirdağ Davulga Yolu üzerinden Afyon ve Konya bağlantı yollarına geçilir. Bu bölümde yaklaşık 163 kilometrelik bir mesafe kat edilir.
Güzergâhın en uzun kısmı Konya - Adana Yolu ve E90 hattı üzerinden ilerleyen bölümdür. Bu etapta Adana-Hatay Otoyolu ve O-53/E91 bağlantıları kullanılır. Yaklaşık 559 kilometrelik bu bölüm, yolculuğun büyük kısmını oluşturmaktadır.
Son aşamada Kırıkhan Yolu üzerinden Hatay il sınırlarına giriş yapılır. Kısa bir şehir içi sürüşün ardından Hatay merkezine ulaşılır. Bu son bölüm yaklaşık 12 kilometredir.
Belirtilen güzergâh üzerinde ücretli geçişler bulunmaktadır. Ayrıca O-53 üzerinde trafiğe kapalı bir kesim yer almakla birlikte, bu durum genel rota süresini etkilememektedir. Yolculuk süresi; trafik yoğunluğu, hava şartları ve mola sürelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir.
