Kayseri ile Malatya arasındaki mesafe karayoluyla yaklaşık 337 kilometredir. Kayseri - Malatya arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 4 saat 9 dakika sürmektedir.
Kayseri'den Malatya'ya kara yolu ulaşımı ağırlıklı olarak Kayseri-Malatya Yolu (D300) güzergâhı üzerinden sağlanmaktadır. Mevcut trafik koşullarında bu rota en hızlı seçenek olarak öne çıkmaktadır. Yolculuk, Kayseri şehir merkezinde Kocasinan Bulvarı üzerinden başlayarak Germir mevkisinden D300 bağlantısına girilmesiyle devam etmektedir.
Güzergâh boyunca D300 hattı izlenerek uzun mesafeli sürüş gerçekleştirilmektedir. Bu etap, yolculuk süresinin büyük bölümünü oluşturmaktadır. Yol, Malatya Kuzey Çevre Yolu bağlantısıyla şehir girişine bağlanmaktadır.
Malatya il sınırlarına ulaşıldığında Kuzey Çevre Yolu üzerinden ilerlenmekte ve Recai Kutan Caddesi yönlendirmeleri takip edilerek şehir merkezine varış sağlanmaktadır. Kayseri ile Malatya arasındaki seyahat süresi; trafik yoğunluğu, yol durumu ve hava koşullarına bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Yolculuk öncesinde güzergâh ve trafik bilgilerinin kontrol edilmesi önerilir.
