İstanbul ile Malatya arasındaki mesafe karayoluyla 1.113 kilometredir. İstanbul - Malatya arası otomobil yolculuğu ortalama olarak 13 saat 22 dakika sürmektedir.
İstanbul'dan Malatya'ya kara yolu ulaşımı, ağırlıklı olarak O-4 otoyolu üzerinden sağlanmaktadır. Normal trafik koşullarında bu rota en hızlı seçenekler arasında yer almaktadır.
Yolculuk İstanbul şehir içinden başlar. İlk etapta Kennedy Caddesi ve Avrasya Tüneli kullanılarak D100 bağlantısına çıkılır. Acıbadem ve Ünalan çevresindeki kısa şehir içi geçişler tamamlanır.
Devamında İstanbul Çevre Yolu ve O-4 bağlantıları kullanılarak şehir dışına çıkış yapılır. Kuzey Marmara Otoyolu O-7 üzerinden Ankara yönüne ilerlenir. Bu bölüm uzun mesafeli ve ağırlıklı olarak otoyol sürüşünden oluşur.
Ankara hattından sonra Adana - Ankara Otoyolu, Ankara - Niğde Otoyolu ve Ankara - Tarsus Otoyolu O-21 güzergâhı takip edilir. Kırşehir ve Kayseri yönü geçilerek İç Anadolu hattı tamamlanır. Bu etap yolculuğun en uzun bölümünü oluşturur.
Son aşamada D260 ve Kuzey Çevre Yolu D300 bağlantıları kullanılarak Malatya şehir merkezine ulaşılır. Recai Kutan Caddesi üzerinden hedef noktaya varılır.
Belirtilen güzergâh üzerinde ücretli geçişler bulunmaktadır. Yolculuk süresi; trafik yoğunluğu, hava koşulları ve mola sürelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir.
